Los datos actualizados del estudio de etiqueta abierta de fase 1/2 sobre el tratamiento de células CAR-T dirigido a BCMA, LCAR-B38M, muestran un perfil de seguridad tolerable, una eleva respuesta global y una tasa MRD negativa en el tratamiento de pacient

as empresas farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson han presentado los resultados actualizados del estudio de etiqueta abierta de fase 1/2 de Legend Biotech Inc., que ha evaluado la terapia en fase de investigación del receptor del antígeno quimérico de células T (CAR-T) LCAR-B38M en el tratamiento de pacientes con el mieloma múltiple recurrente o refractario (R/R) avanzado. Los datos, presentados en una exposición oral en la reunión anual de la American Society of Hematology (ASH) (resumen 955),¹ se basan en los datos de uno de los cuatro estudios institucionales independientes, el segundo hospital afiliado de la Universidad de Xi´an Jiaotong, que se presentaron inicialmente en la reunión de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) ² de 2017 y en la reunión de la European Hematology Association (EHA)³ de 2017. Estos resultados actualizados mostraron que el tratamiento con células CAR-T dirigido por el antígeno de maduración de célula B (BCMA) LCAR-B38M alcanzó respuestas profundas y duraderas, con un perfil de seguridad manejable y tolerable, en pacientes en los que falló una media de tres tratamientos anteriores.¹

"La ciencia CAR-T ha llevado a la aprobación de intervenciones terapéuticas muy necesarias para ciertos tipos de cáncer de sangre y tenemos la esperanza de que los resultados que estamos observando en el mieloma múltiple ofrezcan otra opción muy necesaria para los pacientes", comenta Wan-Hong Zhao, M.D., Ph. D., director asociado de Hematología en el segundo hospital afiliado de la Universidad de Xi´an Jiaotong en Xi´an (China) e investigador principal del estudio. "Estamos entusiasmados con estos datos y con el hecho de que demostraron respuestas notables en pacientes con mieloma múltiple, fuertemente tratados con anterioridad, un grupo que tradicionalmente ha sido complicado de tratar", añade.

En esta actualización del estudio, 57 pacientes con mieloma múltiple avanzado R/R recibieron terapia de célula CAR-T LCAR-B38M. La edad media de los pacientes fue de 54 años (rango, 27-72); el número medio de terapias anteriores fue de tres (rango, 1 – 9); y en el 74 por ciento de los pacientes la enfermedad estaba en estado III, según la clasificación Durie-Salmón.¹ Según los datos del estudio, la tasa de respuesta global fue del 88 por ciento (intervalo de confianza [IC del 95 por ciento]: 76-95). La respuesta completa (RC) se logró en 74 por ciento de los pacientes (95 por ciento, 60-85); la respuesta parcial muy buena fue alcanzada por el cuatro por ciento de pacientes (2/57 pacientes; 95 por ciento, 0.4-12) y la respuesta parcial fue alcanzada por el 11 por ciento de pacientes (95 por ciento IC, 4-22).⁴ Cabe destacar que, entre 42 pacientes con RC, 39 pacientes (68 por ciento) no registraron enfermedad residual mínima (MRD) en la médula ósea medida por citometría de flujo de 8 colores. Con un seguimiento medio de 12 meses, la duración media de la respuesta fue de 16 meses (95 por ciento de IC: 12 no lo alcanzaron [NR]) y se observó una supervivencia libre de progresión media (SLP) de 15 meses para todos los pacientes. Entre los pacientes con una RC negativa de la MRD, la media de la SLP fue de 24 meses.¹

Los eventos adversos más comunes (AE) fueron pirexia (91 por ciento), síndrome de liberación de citocinas (CRS) (90 por ciento), trombocitopenia (49 por ciento) y leucopenia (47 por ciento). En los pacientes que experimentaron AE de grado ≥ 3 (65 por ciento), el más común fue leucopenia (30 por ciento), trombocitopenia (23 por ciento) y aumento de aminotransferasa aspartato (21 por ciento) ⁴. El CRS fue mayoritariamente de grado 1 (47 pro ciento) y 2 (35 por ciento). Sin embargo, cuatro pacientes (7 por ciento) experimentaron CRS en grado 3. El tiempo promedio de inicio del CRS fue de nueve días (rango, 1 – 19). Todos menos uno de los eventos de CRS se resolvieron, con una duración media de nueve días (rango, 3 – 57). Se observó neurotoxicidad en un paciente con afasia del grado 1, agitación y actividad pseudoconvulsiva. En global, 17 pacientes murieron durante el período de estudio y seguimiento; las causas de la muerte fueron enfermedad progresiva (PD; n = 14), suicidio tras PD (n=1), esofagitis (n=1) y embolia pulmonar y síndrome coronario agudo (n = 1). ¹

"Janssen tiene un compromiso de larga duración con la mejora de los resultados para los pacientes con mieloma múltiple, por lo que estos primeros datos son alentadores en cuanto a la diferencia potencial que esta terapia de investigación podría suponer para los pacientes con enfermedad en recaída o refractaria", comenta la Dra. Catherine Taylor, directora del área de terapia hematológica para Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-Cilag Limited. "Profundizaremos en el perfil de seguridad y eficacia de esta importante inmunoterapia BCMA, con el objetivo de comprender el papel potencial que podría desempeñar como un enfoque novedoso para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple".

En diciembre de 2017, Janssen firmó un acuerdo mundial de colaboración y licencia con Legend Biotech, USA Inc, y Legend Biotech Irlanda Limited ( "Legend"), filiales de GenScript Biotech Corporation, para desarrollar y comercializar conjuntamente LCAR-B38M para el mieloma múltiple.⁵ LCAR-B38M es una terapia de la célula CAR-T dirigida contra dos epitopos distintos del BCMA, que confieren una vinculación con gran avidez y afinidad del compuesto a las células expresadas en BCMA. ¹ En la actualidad, se está planeando en China un ensayo de confirmación de fase 2 registrado en el Centro para la evaluación de los medicamentos (CTR20181007) para continuar con la evaluación de LCAR-B38M en pacientes con mieloma múltiple avanzado en R/R.

Mientras que LCAR-B38M identifica el producto en investigación que se está estudiando en China, el producto en investigación que se estudia en Estados Unidos/UE se identifica como JNJ-68284528; ambos términos representan el mismo tratamiento CAR-T. A nivel mundial, Janssen, junto con Legend, están avanzando un ensayo de fase 1b/2 (NCT03548207) de JNJ-68284528 para evaluar su eficacia y seguridad en adultos con mieloma múltiple avanzado R/R.⁶ En la actualidad se ha comenzado la inscripción de pacientes tras la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU. de una solicitud de nuevo fármaco en fase de investigación, como se anunció en mayo de 2018. ⁷

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Acerca de LEGEND-2
LEGEND-2 (NCT03090659) es un programa de etiqueta abierta, único grupo de fase 1/2, en curso en China, formado por cuatro estudios institucionales independientes que se están llevando a cabo en los hospitales participantes que evalúan la eficacia y la seguridad de LCAR-B38M para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple R/R. ⁸

Acerca de CAR-T y BCMA
Las células CAR-T son un enfoque innovador para erradicar las células cancerosas mediante el aprovechamiento del poder del propio sistema inmunológico del paciente. La BCMA es una proteína altamente expresada en las células del mieloma.⁹ Dirigiéndose a BCMA a través de un enfoque CAR-T, las terapias CAR-T pueden tener el potencial de redefinir el paradigma del tratamiento para el mieloma múltiple y potencialmente avanzar hacia curas para los pacientes con la enfermedad.

Acerca del mieloma múltiple
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de la sangre incurable que se inicia en la médula ósea y está caracterizado por una proliferación excesiva de células plasmáticas.¹⁰ En 2016, se diagnosticaron más de 45.000 casos nuevos en Europa y más de 29.000 pacientes fallecieron.¹¹ Hasta la mitad de los pacientes con diagnóstico reciente no llegan a la sobrevida de cinco años¹² y casi un 29% de los pacientes con MM morirá dentro del año de diagnóstico.¹³

Aunque el tratamiento puede resultar en remisión, lamentablemente, muy probablemente la mayoría de los pacientes recaerá ya que actualmente no hay cura.¹⁴ El mieloma múltiple refractario se produce cuando la enfermedad progresa en los 60 días siguientes a la última terapia.^15,16 El cáncer recurrente se produce cuando la enfermedad regresa tras un periodo de remisión inicial, parcial o completa.¹⁷ Mientras algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, la mayoría de los pacientes son diagnosticados debido a síntomas que pueden incluir problemas óseos, recuentos de sangre bajos, elevación del calcio, problemas renales o infecciones.¹⁸ Los pacientes que recaen después del tratamiento con terapias estándar, incluyendo PIs y agentes inmunomodulatorios, tienen mal pronóstico y pocas opciones de tratamiento disponibles.¹⁹

Acerca de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson
En las empresas que formamos parte de Janssen Pharmaceutical, de Johnson & Johnson, trabajamos para crear un mundo sin enfermedades. Nuestra inspiración se basa en cambiar vidas estudiando y encontrando nuevas formas de prevenir, interceptar, tratar y curar enfermedades. Unimos a las mejores mentes para dar con la ciencia más prometedora. Somos Janssen. Colaboramos con el mundo para aportar salud a todos. Más información en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenEMEA para conocer nuestras noticias más recientes.

Cilag GmbH International; Janssen Biotech, Inc.; Janssen Oncology, Inc. y Janssen-Cilag International NV son parte de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

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Precauciones sobre las afirmaciones prospectivas

Este comunicado de prensa incluye «afirmaciones prospectivas», tal como quedan definidas en la Ley estadounidense de 1995 sobre la Reforma de Litigios de Valores Privados, con respecto al desarrollo de productos y a los beneficios potenciales y el impacto en el tratamiento de LCAR-B38M y JNJ-68284528. Se advierte al lector que no debe confiar en dichas afirmaciones prospectivas, dado que se basan en expectativas actuales sobre acontecimientos futuros. En caso de que las asunciones subyacentes resulten ser imprecisas o bien se materialicen riesgos o incertidumbres conocidos o por conocer, los resultados reales podrían variar significativamente de las expectativas y proyecciones de Janssen-Cilag Internacional NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., de cualquier otra de las empresas de Janssen Pharmaceutical o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros: dificultades e incertidumbres inherentes a la investigación y el desarrollo del producto, incluida la incertidumbre sobre el éxito clínico y sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; la incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en su fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, nuevos productos y patentes que obtenga la competencia; retos relativos a patentes; dudas sobre la eficacia o la seguridad del producto que provoquen la retirada del producto o la intervención de una autoridad; cambios en el comportamiento y patrones de gasto de los compradores de productos y servicios sanitarios; cambios en las leyes y normativas aplicables, incluidas las reformas sanitarias a nivel global y las tendencias hacia la contención del gasto sanitario. Encontrará una lista más detallada de los riesgos, incertidumbres y otros factores, junto con sus descripciones, en el Informe Anual de Johnson & Johnson en el Modelo 10-K del año fiscal finalizado el 31 de diciembre de 2017, incluida en las secciones «Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements» y «Item 1A. Risk Factors», en el informe trimestral de más reciente presentación en el Modelo 10-Q y en otras presentaciones ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU. Las copias de estas presentaciones están disponibles en internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa petición a Johnson & Johnson. Ni las empresas de Janssen Pharmaceutical ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar ninguna de las afirmaciones prospectivas como resultado de nuevas informaciones o de futuros acontecimientos o desarrollos.

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Referencias
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¹ Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. Updated analysis of a phase 1, open-label Study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T-cell therapy directed against B-cell maturation antigen, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presentado en la 60ª reunión y exposición anual de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, California, EE. UU. 1-4 diciembre de 2018: presentación oral.
² Fan F, Zhao W, Liu J, et al. Durable remissions with BCMA specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T-cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2017;35(Suppl.):resumen LBA3001.
³ Zhang W, Zhao W, Liu J, et al. Phase 1, open-label trial of anti-BCMA chimeric antigen receptor T-cells in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Haematologica. 2017;102(Suppl.2):2-3 (resumen S103).
⁴ Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. Updated analysis of a phase 1, open-label Study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T-cell therapy directed against B-cell maturation antigen, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presentado en la 60ª reunión y exposición anual de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, California, EE. UU. 1-4 diciembre de 2018: resumen 955.
⁵ Johnson & Johnson. Janssen enters worldwide collaboration and license agreement with Chinese company Legend Biotech to develop investigational CAR-T anti-cancer therapy. Nota de prensa del 21 de diciembre de 2017. Disponible en: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-to-develop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy Último acceso, noviembre de 2018.
⁶ ClinicalTrials.gov. A study of JNJ-68284528, a chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy directed against B-cell maturation antigen (BCMA) in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT03548207. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207 Último acceso, noviembre de 2018.
⁷ Janssen. Janssen Announces Initiation of Phase 1b/2 Clinical Development Program Evaluating JNJ-68284528 CAR-T Cells for the Treatment of Multiple Myeloma. Disponible en: https://www.janssen.com/janssen-announces-initiation-phase-1b2-clinical-development-program-evaluating-jnj-68284528-car-t Último acceso, noviembre de 2018.
⁸ ClinicalTrials.gov. LCAR-B38M-02 cells in treating relapsed/refractory (R/R) multiple myeloma (LEGEND-2). NCT03090659. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03090659 Último acceso, noviembre de 2018.
⁹ Cho SF, Anderson KC, Tai YT. Targeting B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: potential uses of BCMA-based immunotherapy. Front Immunol. 2018;9:18-21.
¹⁰ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Último acceso, noviembre de 2018.
¹¹ Cowan AJ, Allen C, Barac A, et al. Global burden of multiple myeloma: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncol. 2018;4:1221-1227 data supplement.
¹² De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.
¹³ Costa LJ, Gonresalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.
¹⁴ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–2207.
¹⁵ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Último acceso, noviembre de 2018.
¹⁶ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
¹⁷ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Último acceso, noviembre de 2018.
¹⁸ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Último acceso, noviembre de 2018.
¹⁹ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

PHEM/JAN/1118/0003
Diciembre 2018

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